אם קוואטרוצ'נטו התאפיין בריבוי מרכזים אמנותיים שבראשם עמד "הסדנה הגדולה" בפלורנטין, הרי שבמאה הבאה רומא הפכה למרכז הראשי. במקביל מתפתח מרכז אמנות נוסף, שבעתיד יהפוך למשפיע מאוד: ונציה.
אבל בעשרים השנים הראשונות של סינקצ'נטו, פירנצה הייתה עדיין בירת האמנויות. שם עבד רפאל, שבא ללמוד את עבודתם של לאונרדו, מיכלאנג'לו ופרה ברטולומאו, כמו גם להבין את הדקויות של האנטומיה, את טכניקת הביטוי הקל והסנטימנטלי. במהלך שהותו בפירנצה הוא צייר מדונות רבות, כולל גנן יפה ומלא רוך. הוזמן לרומא על ידי האפיפיור יוליוס השני בשנת 1508, הוא קיבל פקודה לצייר את חדרי האפיפיור (בתים) האישיים של ארמון הוותיקן, שהיתה תחילת עבודתו האינטנסיבית בשירות הכס הקדוש.
בנוסף לעבודות אלה, שבביצוען הוא יוצר סדנה משלו, האמן עוסק בציור כן ציור, בפרט, הוא כותב את סנט מיכאל, שהוזמן על ידי לורנצו מדיצ'י כמתנה לפרנסיס I. כיום ציור זה הוא חלק של אוסף הלובר, כמו גם אחר - סנט מייקל וסנט ג'ורג 'קטן, שנכתב כנראה עבור הדוכס ממונטפלטר.
בנוסף, המברשות של רפאל שייכות לכמה פורטרטים אמיתיים להפליא, למשל דיוקנו של בלדסה קסטיליונה. במשך שלוש מאות שנים הייתה יצירתו של רפאל פופולרית ביותר, כולל בצרפת. יצירת האגדה סביב שמו הוקלה בחלקה על ידי מותו הפתאומי של המאסטר בגיל שלושים ושבע.
