דסטין לי הופמן הוא לא רק שחקן מפורסם, אלא גם מפיק ובמאי אמריקאי נפלא. לראשונה החל לשחק בסרטים כשחקן קמיע בסרט "הנמר יוצא החוצה". ואז דסטין מילא את תפקידו של היפי בשם האפ באופן דומה. מיד לאחר מכן הבחין בשחקן ובאותה שנה קיבל את אחד התפקידים המשמעותיים בסרט "הבוגר".
כמו לכל שחקן, גם לדסטין יש כמה סרטים שזכו בלב מיליונים. אחד מהם הוא הסרט בושם משנת 2004: סיפורו של רוצח. בסרט זה שיחק השחקן את תפקיד המנטור של הבושם הצעיר ג'וזפה בלדיני. באשמת הגיבור הופמן, הבחור הפך לרוצח.
לא פחות מפורסם יכול להיקרא הסרט "מגיפה", שחרורו בשנת 1995. דסטין לי הופמן מילא את התפקיד הראשי של אלוף-משנה אפידמיולוג שנלחם על החיים על פני כדור הארץ לאחר שקליפורניה נדבקה בנגיף קטלני.
הופמן גם התמודד בצורה מושלמת עם תפקיד הקוסם הזקן, הבעלים של חנות קסמים בסרט "חנות הנסים". התמונה שוחררה בשנת 2007.
בשנים 2004 ו -2010 שיחק השחקן בקומדיה הנפלאה Meet the Fockers. חברת השחקן בסרטים הורכבה מצלמים מפורסמים: בן סטילר, רוברט דה נירו, ברברה סטרייסנד. דסטין מגלם את אביו של בן זוג שהוטבע לאחרונה. הסרט מלא בבדיחות מצחיקות ובמצבים קומיים.
סרטים מפורסמים אחרים עם דסטין לי הופמן כוללים את העיר האבודה (2005), הונאה (2003), רביעייה (2012), חילופי החליפין (2006).
הופמן גם השמיע את המאסטר שיפו המפורסם מסרט האנימציה קונג פו פנדה.
